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上海东方医院郭忠良:我们不招募对干细胞治疗期望太高的患者
2018-07-01 16:05:20   来源:   评论: 点击:

干细胞像是生命的“种子”,在一定的条件下分化为各种不同的组织细胞。基础研究人员渴望发现这类细胞的终极奥秘,而临床医生则希望更直接地 看到这类细胞在不治之症或难治愈患者身上的潜力。
目前,医学研究登记备案信息系统中显示有20项干细胞临床研究项目备案,这些项目均由具有三甲资质、同时获得干细胞临床研究机构备案的医院负责执行。这样的一种“双备案”,意味着这些项目的开展具有“合法身份”,合法的另一必要条件还包括“不收费”。
同济大学附属东方医院呼吸科南院执行主任、主任医师郭忠良,目前是上述20项干细胞临床研究项目其中一项,即“人自体支气管基底层细胞治疗间质性肺病临床研究”的项目负责人。近日,郭忠良接受了澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者专访,“我们选择的是特发性肺间质纤维化,风险还是蛮大,不是说这个治疗本身有风险,而是因为病人本身预期的生存时间可能就比较短,往往来找我们看的时候病情已经很重,就诊前多数已经使用了各种手段,但病情仍无法控制。”
据郭忠良介绍,特发性肺间质纤维化患者从诊断发现到死亡平均时间是2年半多点,被医学界称为不是癌症的“癌症”。
值得一提的是,在各种以“干细胞治疗”为幌子的商业机构的宣传说辞中,干细胞治疗带有“回春”、“万能”等噱头。但在郭忠良看来,目前阶段干细胞治疗尚没有如此奇效。以特发性肺间质纤维化患者来看,“虽然目前试验过程未出现任何不良反应,但临床疗效方面尚需要进一步观察,可能的效果也许可以达到目前的抗纤维化药物治疗”。这就意味着,最好的效果也许只是“延缓几个月”。
干细胞治疗的临床研究仅仅刚刚开始。“有些人效果好,但目前我们并不知道哪些人群会效果好。”郭忠良说到。
选择攻坚不是癌症的“癌症”
郭忠良团队准备验证干细胞临床效果的是特发性肺间质纤维化。
“患者从诊断发现到死亡平均时间是2年多点,也有些病人半年时间就死亡了,被称为不是肺癌的肺癌。”该病目前发病率约十万分之一,50岁以上患病者较多,临床症状即呼吸困难。一般而言,正常人血氧饱和度为96%,而特发性肺间质纤维化吸氧后的血氧饱和度也通常难以到90%。
该病被世界卫生组织列为肺系疑难疾病,发病原因不明,且尚无有效治疗药物。郭忠良介绍,“现在能用的抗纤维化的药物就是吡非尼酮,以及在中国刚上市不久的尼达尼布”。但棘手的是,这些药物副作用较大,“有些病人因为胃肠道反应厉害而不能坚持”。
即使病人坚持,多数情况也就是病程稍微延缓一点。“可能可以延缓几个月,但最终还是没办法逆转”。
目前,特发性肺间质纤维化患者唯一的希望寄托于肺移植,但风险极大。“整个肺器官移植成功率比较低,不像肾脏、肝脏等密闭器官,移植风险相对小很多,肺脏本身很脆弱,而且它是要呼吸的,受外界环境污染的几率大,所以成功率相对比较低。”郭忠良提及。
东方医院牵头发起成立长三角干细胞产业联盟
病程的无法逆转,以及部分患者对目前最先进药物的不适性,促使郭忠良等人尝试其他治疗途径。
郭忠良背后是上海东方医院干细胞技术团队,同济大学及东方医院现任院长对干细胞治疗技术尤为看重。东方医院院长刘中民在今年3月接受《科技日报》采访时曾表示,“未来5至10年,干细胞技术在医学上的应用会出现颠覆性革命。”
实际上,早在2012年,也就是中国原卫生部暂停各项未经批准的干细胞临床研究,并严令终止任何非法的、以商业利益为目的的干细胞临床应用的第2年,东方医院已开始建立干细胞基地。
2013年,上海东方医院牵头成立了上海干细胞产业联盟,并于2014年获批《上海张江国家自主创新示范区干细胞转化医学产业基地》项目。由裴钢院士领衔,同济大学附属东方医院牵头,产学研协同创新,共同探索干细胞研究与转化的新模式。
项目总建设经费高达2.55亿元,其中政府资助1.05亿元,东方医院匹配和社会融资1.5亿元。其中,目前已完成的张江国家自主创新示范区一期项目获批经费为1.05亿元。外界较为熟知的是符合GMP标准的干细胞生产制备与质控质检服务平台,总投资超过5000万元,位于东方医院南院23楼。
值得一提的是,2014年中国干细胞监管政策仍未明朗,《干细胞临床研究管理办法 ( 试行 )》 ( 简称《干细胞管理办法》)和与之配套的《关于印发干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)的通知》(简称《干细胞指导原则》)于2015年才相继出台。
提起上述干细胞生产制备与质控质检服务平台,郭忠良颇为自豪,他提及一个细节,“我们质控平台的负责人对质控要求非常非常严,进入他质控平台的区域,自己的生活用品是绝对不允许带入,上次我们一个其他科室医生手下的博士把水杯带进去了,后来就再也不允许他的学生进去了。”
东方医院在干细胞领域的动作持续不断。今年的5月31日,东方医院还牵头发起成立了长三角干细胞产业联盟,并于成立大会上发布了《干细胞制剂制备与质检自律规范专家共识(征询意见稿)》。
这些举措旨在集聚长三角干细胞研究和产业优势,联合上中下游的医院、高校、科研院所和企业,推广应用干细胞制备、质检的上海规范标准,并加速制定干细胞治疗多种疾病的“中国标准”。
据介绍,目前东方医院干细胞转化医学产业基地已集聚包含2名中国两院院士、13位国家“青年千人”在内的200余位干细胞人才,打造了再生医学研究所、干细胞制备与质检服务平台、干细胞产品中试服务平台,集干细胞生产、临床前研究、临床研究和转化于一体。
在郭忠良的理解里,“干细胞治疗未来会成为东方医院的一块牌子。”
不招募“高期望值”患者
医学研究登记备案信息系统网站显示,目前东方医院作为登记机构的备案项目即人自体支气管基底层细胞治疗间质性肺病临床研究,项目负责人为郭忠良。
提到该项目,郭忠良表示,“项目申报是2016年,但第一例开展确切时间是在2017年5月。”这一下申报等前期工作由同济大学附属东方医院原呼吸科主任任涛负责,任涛离任后由郭忠良接手。
项目的另一合作方为苏州吉美瑞生医学科技有限公司(下称“吉美瑞生”)。郭忠良介绍,“吉美瑞生负责技术,我们负责临床。”官网显示,吉美瑞生是以海外留学归国人员为核心的研发导向型企业,公司创始人为国家科技部重点研发计划"干细胞与转化研究"项目首席科学家、同济大学医学院教授左为。公司行政总部位于杭州市青山湖科技城,在苏州、上海、广州、重庆等地均设有研发生产基地。
早在左为以青年“千人计划”身份回国之前,其和美国美国教授Frank McKeon一起工作时,就首次在小鼠支气管上皮基底层位置成功发现p63+/Krt5+的成体干细胞具有再生肺脏的潜能,部分成果发表在《自然》(Nature)期刊上。
凭借左为团队的技术,该临床研究项目首期招募了7位病人。具体来说,通过纤支镜刷从患者支气管刷取出一些粘液,从中筛选出几十个干细胞,在体外扩增了106-107倍后放到5-10毫升的生理盐水,最后这些干细胞通过气管移植回患者。
郭忠良介绍,“整个周期大概在4-5周。”同时提到,“整个过程基本是无创的。”
按照郭忠良团队的最初设想,“从临床角度来说,我们最想介入的是病情很重的病人,想看看效果,但现在这部分病人都不敢去碰。”
郭忠良解释,“诊断发现3个月或半年的患者,我是能够看到他干细胞治疗后的效果的,一般来说即使病情没什么变化,或者按照原来恶化的程度在恶化,但病情的发展和干细胞治疗之前的发展是连贯性的,另外半年随访下来,医生和病人也会产生感情。”
医患矛盾让郭忠良团队放弃选择病情极重的患者。“目前医患矛盾最严重的,一般就是病人刚收进来没多久就死亡的,纠纷往往出现在这里。”
另外,郭忠良团队还拒绝了对干细胞治疗抱有极高期望的患者。
他用曾经的一个患者举例,“我们有个病人当时病情已经很重了,我们就提到干细胞治疗,病人就问,你的干细胞治疗到底有没有效果?我说没法保证,他说有没有50%?我说这个真的没法说,这个毕竟只是个临床研究。”
值得一提的是,郭忠良作为负责人的这项临床研究项目的上海市东方医院人体细胞临床研究伦理委员会批件显示,初审评审意见指出,在知情同意书和方案中,要强调这是一个科学探索和临床研究,是未知尝试。甚至不能出现“让受试者病情受益”和“有效”等字眼。
对于这条评审意见,郭忠良表示,“那些字眼会被认为有诱导嫌疑,我们首先肯定要把风险都说清楚,但临床获益是不允许是说的,只能说这个治疗是免费的,如果有效可能会延缓病情的进展,最多说是可能”。
据郭忠良介绍,受试者同时享有一些特定情况下的赔偿。“本身项目里面可以划出资金赔偿,同时整个项目也是购买保险的。”该临床项目资金为自筹240万元,“吉美瑞生出资120万元,医院自己匹配120万元,备案项目里招募20名确诊患者。”
部分患者要求“二次输注”
“特发性肺间质纤维化这个毛病确实很重,总体做下来部分患者有3-6个月内自我感觉还是不错,但是毕竟是不可逆转的疾病,后面还是同样很难维持。”
对目前看到的这一结果,郭忠良认为,“这个预期已经很不错了,我们几例观察下来,达到像尼达尼布、吡非尼酮的效果应该是有的,就是相当于用目前最好的药物给他治疗。”
这就意味着,对吡非尼酮等药物极度不适的患者,将来或许有第二种选择来延缓病情。
具体如何评价效果?郭忠良介绍,“一个是肺部CT,但CT要看到效果是很难,因为这个病整个肺部都是弥漫性病变,你从气管里打这点细胞进去,它也许局部有修复,但你要从影像学去看到这点修复是很困难的。”
影像学做的同时,临床医生主要依靠患者肺功能来判断。“最主要是一氧化碳弥散(氧气和二氧化碳的气体交换)的变化,弥散是反应氧合能力。还有一个FVC,即用力肺活量,是指尽力最大吸气后,尽力尽快呼气所能呼出的最大气量。”
除上述两个指标外,还包括看6分钟步行距离。另外还结合问卷调查,即圣乔治呼吸问卷评分,根据评分数据看效果如何。
值得注意的是,郭忠良提到,“很多病人在半年以后还希望做二次输注,但二次输注有个问题,同样需要再次过伦理审查,现在这块非常严格,目前左为团队新增了前期大动物实验。”正因如此,郭忠良团队项目现在处于搁浅,临床已经不再招募新病人,已经完成的在做后期随访。
“现在全国的病人都来找我们,招募不成问题,现在是项目处于了停滞阶段,还是要安全第一。”
谈及其个人对干细胞治疗的看法,郭忠良认为,“如果质控把关严格,干细胞现在安全性方面的共识还是有的,但有效性难说,而且学术界争议很大,学术界争议大的主要在疗效。我自己做的几例看下来,安全性没有问题,但少数人有效。”
针对有效性问题,郭忠良提到,“肺癌的靶向药易瑞沙、特罗凯现在市场很大,但实际上当初临床试验的结果在整体统计学没有任何价值,个别病人效果确实不错,最后发现是EGFR突变的才有效”。
郭忠良认为,干细胞现在也存在这种问题,有些人效果好,但目前我们并不知道哪些人群会效果好。

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